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致癌试验

作者:主编 时间:2023年02月15日 阅读:932 评论:0

致癌试验是检验外来化合物及其代谢物是否具有诱发癌或肿瘤作用。致癌试验检验的对象包括恶性肿瘤(癌)和良性肿瘤。能诱发恶性或良性肿瘤的物质,称为致癌物。致癌试验一般可分为长期致癌试验和短期快速筛检法。

长期致癌试验 多于哺乳动物中进行,一般多用大鼠、小鼠等啮齿动物,如条件许可,尚可于狗和猴等一种非啮齿动物中进行。

剂量分组原则: 高剂量组动物可以出现明显一般中毒症状,甚至可有一部分动物死亡。剂量不能过低,否则,不能达到可诱发肿瘤的应有剂量,可能得出无致癌作用的错误结论;但也不能过高,以免严重缩短动物生命或全部死亡,影响肿瘤的出现。一般可以亚慢性毒性试验中受试物的最小有作用量为最高剂量组,并以其1/4~1/3为低剂量组。如缺乏亚慢性毒性试验资料,可以LD50的1/20、1/10和1/5左右为剂量分组范围。可先进行预试,即给予动物2~3月,再根据各组动物出现一般中毒症状的情况,将剂量适当增减。正式试验时每剂量组至少雌雄各25~50只,对照组动物最好加倍。一般可设三个剂量组和一个对照组。动物应为初断奶者,不迟于出生后7~9周。幼年动物较为敏感,且可保证有较长的试验期,使致癌性弱、潜伏期长的致癌物可表现出致癌作用。观察时间一般为2年或动物终生。

观察项目: 有动物一般健康状况,自然死亡情况和平均寿命等。最主要观察指标为肿瘤出现情况(包括肿瘤出现时间、种类和数量),并计算肿瘤总发生率、各种主要肿瘤发生率和潜伏期。当动物死亡或试验结束被处死后,必须进行病理学检查。先用肉眼检查每个器官,然后进行病理组织学检查,至少包括已出现的肿瘤或可疑肿瘤、肉眼观察有明显病变或怀疑有病变部位以及参考其他资料应进行病理组织学检查的组织器官。结束时,试验组和对照组动物肿瘤出现情况必须具有统计学显著差异才可作为阳性结果。如有一种动物为阳性结果,即可以认为有致癌危险; 阴性结果则必须在二种动物出现才可认为未观察到致癌作用。仅有良性肿瘤出现,固然不能认为有致癌性,但即使不发生癌变,也是受试物的一种毒性表现,应作为阳性结果看待。有时试验组虽有一定数目肿瘤出现,但与对照组无显著差异,对此必须慎重处理,一般可重复进行试验,并增加动物种系、数量或受试物剂量。

在慢性毒性试验中,肿瘤出现的情况亦为一重要观察指标,因此有时可将致癌试验与慢性毒性试验结合进行。但有些致癌物在极低剂量下即可诱发肿瘤,而此种剂量并不呈现一般毒性作用,故常仍需单独进行;所需动物数也较慢性毒性试验为多。

短期快速筛检法 用完整哺乳动物进行的长期致癌试验结果可靠,但试验过程较长,不能在较短时间内得出结论,费用也较高,故近年来有许多短期快速方法正在发展。较常用方法如下:

(1) 致突变试验法: 在许多致突变试验方法中艾姆斯法最为常用,其理论根据为体细胞突变是致癌作用的基础。根据艾姆斯法试验结果,证实至少有80%的已知致癌物具有致突变作用,但也有不致突变的致癌物(如石棉纤维)和不致癌的致突变物。由于本法简便、灵敏,结果较为可靠,是目前最普遍使用的一种致癌物快速筛检法。

(2)哺乳动物细胞体外转化试验: 将哺乳动物细胞株于体外与受试物接触,如受试物有致癌作用,可使正常细胞在形态与生理特性方面发生变化并与癌细胞相似。此种过程称为转化,已发生转化的细胞称为转化细胞。细胞转化并非形成肿瘤,但表示受试物可能具有致癌作用,并可用于致癌物的筛检。根据目前经验将艾姆斯试验与细胞体外转化试验结合使用,可筛检出98%以上的致癌物。

(3) DNA修复合成试验: 常用方法有程序外DNA合成试验(参见“致突变试验”条)。

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